Biedronkowo

Methotrexat
Skład 1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu.
Działanie
Cytostatyk z grupy antymetabolitów działający głównie w fazie S cyklu komórkowego. Jest antagonistą kwasu foliowego - silnym inhibitorem dehydrogenazy tetrahydrofolianowej. Kwas foliowy (dihydrofoliowy - DHF), aby spełniać rolę ważnej witaminy w organizmu musi zostać przekształcony do kwasu folinowego (kwas tetrahydrofoliowy - THF) - czynnego biologicznie związku, koniecznego dla syntezy kwasów nukleinowych. THF przenosi jednostki jednowęglowe do odpowiednich zasad. Tym samym hamuje syntezę kwasu tymidylowego (synteza DNA) i inozynowego (dla RNA) - prekursorów tymidynowych, adeninowych i guanidynowych nukletydów DNA i RNA. Zahamowanie aktywności enzymu katabolizującego reakcję redukcji DHF do THF powoduje brak tego ostatniego związku i zakłócenie życiowo ważnych funkcji komórki - w efekcie prowadzi do jej śmierci. Ostatnio istotną rolę w mechanizmie działania MTX przypisuje się powstawaniu wewnątrzkomórkowemu tzw. form poliglutamylowych leku - wolniej opuszczających komórki docelowe i przez to dłużej działających. Antagoniści kwasu foliowego wskutek podobieństwa strukturalnego do DHF i znacznie zwiększonego powinowactwa do enzymu konkurencyjnie blokują jego działanie. Metotreksat jest najpowszechniej stosowanym lekiem tej grupy. Wiąże się z enzymem około 10 000 razy silniej niż DHF, praktycznie w sposób nieodwracalny. Po podaniu doustnym wchłania się łatwo z przewodu pokarmowego. Zwiększenie dawki powoduje zmniejszenie biodostępności leku, wskutek wysycenia możliwości wchłaniania. Maksymalne stężenie we krwi uzyskuje po 1-4 h od podania doustnego. T0,5 wynosi 8-10 h. W niewielkim (< 30%) stopniu jest metabolizowany w wątrobie. 90% leku wiąże się z białkami osocza. W ciągu 24 h 50-80% leku wydala się z moczem w postaci nie zmienionej. Nieznaczna część związku wydalana jest z żółcią - część ulega recylkulacji wewnątrzwątrobowej, reszta wydala się z kałem. Lek ulega kumulacji w organizmie nawet do kilku tygodni - związany z dehydrogenazą magazynowany jest w tkankach, głównie wątrobie i nerce. Przenika do jam ciała, słabo do płynu mózgowo - rdzeniowego. Powolne uwalnianie z płynu wysiękowego przedłuża jego wydalanie z organizmu i może nasilać działanie toksyczne. Należy wtedy usuwać wysięk lub prowadzić terapię monitorowaną. Skrót nazwy leku: MTX.

Wskazania
Nowotwory złośliwe i nowotworowe choroby krwi takie jak: ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniaki złośliwe nieziarnicze, zajęcie o.u.n. w przebiegu ostrej białaczki, nabłoniak kosmówkowy, rak sutka, jądra, jajnika, drobnokomórkowy rak płuc, nowotwory szyi i głowy, nasieniaki, mięsaki kości. Lek stosuje się także w celu uzyskania immunosupresji, zwłaszcza w dermatologii, w ciężkich, uogólnionych i opornych na inne leczenie postaciach łuszczycy, łuszczycowym i reumatoidalnym zapaleniu stawów, oraz w transplantologii jako zapobieganie chorobie HvG oraz GvH. Znajduje zastosowanie w leczeniu chorób z autoagresji.

Przeciwwskazania
Ciąża i okres karmienia piersią. Nadwrażliwość na lek. Ciężka niewydolność wątroby i nerek. Mielosupresja. Lukopenia poniżej 3x109/l, trombocytopenia poniżej 100x109/l. Choroby zakaźne, owrzodzenia jamy ustnej i przewodu pokarmowego, świeżo przebyte zabiegi operacyjne. W niewydolności wątroby dawka winna być dostosowana do poziomu bilirubiny.

Działanie niepożądane
Przewód pokarmowy: jadłowstręt, nudności i wymioty, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej oraz błon śluzowych o różnym stopniu nasilenia (wymaga miejscowych działań osłonowych oraz jest ograniczone przy prawidłowo prowadzonej terapii oszczędzającej); przy wysokich dawkach MTX - biegunka z objawami zespołu złego wchłaniania; krwotoczne zapalenie jelita, nawet perforacja. Hepatotoksyczność (podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i bilirubiny) najczęściej odwracalna, jednak może prowadzić do marskości i ostrego zaniku wątroby, przy długotrwałej terapii lub przy współisniejącym zakażeniu HBV i HCV. Układ krwiotwórczy: mielosupresja - leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość (nadir 7-10 dni, powrót do 14-16 dni). Układ moczowo-płciowy: nefrotoksyczność, ostra martwica cewek nerkowych; leczenie wymaga monitorowania wydolności nerek, oliguria i anuria, dyselektrolitemie, mocznica, krwiomocz, zapalenie pęcherza moczowego, zaburzenia jajeczkowania i spermatogenezy, zaburzenia miesiączkowania, działanie teratogenne. Układ nerwowy: neurotoksyczność dotycząca zwłaszcza o.u.n. - bóle głowy, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, parestezje i ataksja, afazja, niedowład połowiczy, drgawki, przy podawaniu dokanałowym i napromienianiu o.u.n. może wystąpić podostry zespół demielinizacyjny. Skóra: odczyny alergiczne (wysypka, świąd, pokrzywka), złuszczające zapalenie skóry, wypadanie włosów, nadwrażliwość na światło, wybroczyny. Układ oddechowy: nacieki i śródmiąższowe zwłóknienie płuc. Inne: gorączka, osteoporoza (w trakcie długotrwałej terapii podtrzymującej wymaga ona stosowania formy 25 OH witaminy D3).

Interakcje
Słabe kwasy, np. salicylany, sulfonamidy, probenecyd, cefalotyna, benzylopenicylina hamują konkurencyjnie wydalanie MTX przez kanaliki nerkowe. Salicylany, sulfonamidy, fenylbutazon, fenytoina, tetracykliny wypierają MTX z połączeń z białkami, zwiększając jego toksyczność. Gryzeofulwina przyspiesza jego metabolizm i osłabia działanie. Hydrokortyzon i prednizon (oraz inne steroidy) osłabiają cytotoksyczne działanie MTX na szpik. Ko-trimoksazol i sulfonamidy, wykazujące podobny mechanizm działania, nasilają toksycznośc wysokich dawek leku. Mleko oraz nie wchłaniające się z przewodu pokarmowego antybiotyki (polimiksyny, aminoglikozydy) zmniejszają wchłanianie MTX. L-Asparaginaza poprzez hamowanie syntezy białek przed przejściem komórki z fazy G1 w fazę S, chroni komórki przed cytotoksycznym (w fazie S) działaniem MTX. Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy i pochodne mogą zmniejszyć efektywność MTX.

Dawkowanie
Doustnie, 5 mg raz dziennie w kombinacji z merkaptopurinem. Przy leczeniu łuszczycy 1,25-2,5 mg 2 razy dziennie.