Czynniki genetyczne

Jest wiele dowodów potwierdzających genetyczną skłonność do łuszczycy. Jednak nie ma jednego określonego genu odpowiedzialnego za początek choroby, ale wiele charakterystycznych, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo zachorowania.

Kilka badań wskazuje na rodzinne występowanie łuszczycy w 30 do 50% przypadków. Obserwacje jednojajowych bliźniąt wykazały, że w 70% przypadków u obojga bliźniaków odnotowano wysiew łuszczycy. Jeśli dziedziczność byłaby jedyną przyczyną, prawdopodobieństwo zachorowania wyniosłoby 100%. To odkrycie dowodzi, że wysiew łuszczycy zależy również od innych czynników.

Nasza wiedza na temat genów związanych z łuszczycą jest niepełna. Badania obserwacyjne rodzin, w których występuje łuszczyca wykazały, że z chorobą związane są okolice chromosomów. Ta grupa genów jest odpowiedzialna za powstanie stanu zapalnego na skórze i różni się między jedną rodziną a drugą, oraz między jednym chorym a innym.

Naukowcy twierdzą, że w ciągu kilku lat będą mogli zaproponować różne metody leczenia odpowiednie dla specyficznych cech genetycznych u pacjentów z łuszczycą.

Populacje bez objawów

Niektóre nacje, takie jak Amerykanie żyjący w Andach czy Eskimosi, nie chorują na łuszczycę. Wytłumaczeniem tego mogą być różnice genetyczne i różnice warunków środowiskowych.

Czynniki immunologiczne

Czynniki immunologiczne odpowiedzialne są za reakcje zapalne w obrębie naskórka.

Struktura skóry

Skóra składa się z naskórka, skóry właściwej i tkanki podskórnej. Naskórek zbudowany jest w głównej mierze z keratynocytów (komórek produkowanych przez warstwę rogową, która chroni skórę), melanocytów (komórek barwnikowych produkujących pigment, odpowiedzialnych za kolor i ochronę skóry), komórek Langerhansa (odgrywających kluczową rolę w ochronie immunologicznej; występujących na zakończeniach nerwów połączonych bezpośrednio z centralnym ośrodkiem nerwowym i kontrolujących większość czynności skóry).

W skórze zajętej łuszczycą zachodzi jeden podstawowy błąd: Komórki wymieniają się zbyt szybko.

Wiemy, że podczas wysiewu łuszczycy naskórek odnawia się zbyt szybko – cztery do sześciu razy szybciej niż w zdrowej skórze. Dzieje się tak dlatego, że keratynocyty w naskórku rozmnażają się w sposób nieprawidłowy i wytwarzają słabej jakości keratynę, co skutkuje pojawieniem się łuski.

Podstawowe komórki skóry właściwej – fibroblasty, kontrolują proces wymiany keratynocytów. Jednak w łuszczycy ta funkcja jest zaburzona.

Reakcje zapalne w skórze.

W połączeniu z przyspieszonym cyklem wymiany keratynocytów, występują reakcje zapalne na skórze. Za powstanie stanu zapalnego odpowiedzialne są dwa typy komórek: granulocyty obojętnochłonne (neurofile), cechujące się różnokształtnością jąder komórkowych, oraz limfocyty T, odgrywające kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej.

Co się dzieje w skórze?

Granulocyty obojętnochłonne zostają przyciągnięte do warstwy rogowej naskórka. Odłączają się od wierzchniej warstwy skóry i powodują bezustanne podrażniania, które są bardziej dokuczliwe niż te wywołane drapaniem. W rezultacie rozpoczyna się proces ciągłego bliznowacenia skóry. Odtąd komórki te uczestniczą w podtrzymaniu stanu zapalnego skóry. Skóra jest również atakowana przez limfocyty T, które aktywują procesy zapalne. W łuszczycy obserwujemy przewlekłą i trwałą aktywność komórek T. Limfocyty T są zaangażowane w rozpoczęcie i utrzymanie procesu zapalnego poprzez uwolnienie cytokin, które działają pro-zapalnie.

Łuszczycę można porównać do zaburzeń autoimmunologicznych. Jeśli element komórkowy zostanie pomylony i potraktowany jak „obcy”, reakcją układu odpornościowego będzie zwielokrotniony „atak” komórek obronnych. Jednak sklasyfikowanie łuszczycy jako zaburzenia autoimmunologicznego jest kontrowersyjne. Wiemy, że związek pomiędzy pojawianiem się zmian łuszczycowych z aktywnością limfocytów T jest kluczowy w łuszczycy, ale brak jest dowodów na samoaktywację komórek T.

Czynniki środowiskowe.

U osób z genetyczną predyspozycją do łuszczycy, wysiew choroby może być sprowokowany przez wewnętrzne lub zewnętrzne czynniki środowiskowe. Wszystkie te czynniki mogą przyspieszać odnawianie się skóry. Czynniki zewnętrzne obejmują np. zmiany pór roku i otarcia skóry przez ubrania. Czynniki wewnętrzne obejmują np. stres emocjonalny, choroby zakaźne i niektóre leki.

Stres w szerokim tego słowa znaczeniu jest często odpowiedzialny za wysiew łuszczycy. Mówimy tu zarówno o niewielkich napięciach nerwowych związanych na przykład z powrotem do szkoły po wakacjach, jak i poważnych psychologicznych urazach. Stres jest ważnym czynnikiem prowokującym, który może powodować pierwszy wysiew choroby i odpowiadać za jej nawroty.

Podejrzewa się, że leki takie jak betablokery, lit, chinolina, mogą być bezpośrednią przyczyną wysiewu łuszczycy. Nagłe odstawienie kortykosterydów może również zaostrzyć łuszczycę. Łuszczyca wysiewna u dzieci często pojawia się po przejściu lub w trakcie infekcji paciorkowcowej.

Tryb życia i łuszczyca
Niektóre nawyki mogą zwiększać ryzyko rozwoju łuszczycy. Dotyczy to zwłaszcza palenia papierosów. Alkohol i otyłość mogą być również czynnikami prowokującymi wysiew. Nie możemy kontrolować łuszczycy, jeśli nie będziemy brać pod uwagę wszystkich czynników prowokujących chorobę. Łuszczyca nie jest chorobą zagrażającą życiu, a głównym celem leczenia jest poprawa jakości życia pacjenta. Dlatego to od pacjenta zależy, którą terapię zdecyduje się zastosować jako najbardziej odpowiednią dla siebie. Wybór metody leczenia powinien opierać się na rozmowie z lekarzem, który przedstawi pacjentowi wszystkie za i przeciw dostępnych opcji terapeutycznych.

Rola systemu nerwowego w prowokowaniu pierwszego wysiewu i nawrotów łuszczycy
Kilka zjawisk potwierdza tę hipotezę:

- Zmiany łuszczycowe są dokładnie symetryczne.
- Stres często współwystępuje z pierwszym wysiewem łuszczycy.
- Na koniec, system nerwowy wytwarza określone substancje chemiczne, jak substancja P (neuropeptyd) i białka stymulowane przez alfa MSH, które mogą przyspieszać odnowę naskórka.

Odmiany łuszczycy trudne do zdiagnozowania.

Łuszczyca dłoni i stóp

Zmiany ograniczone do dłoni i stóp często stanowią problem diagnostyczny. Pogrubienie skóry w okolicach palców dłoni i stóp jest typowym objawem łuszczycy, ale może występować również przy: wyprysku, liszaju płaskim, łupieżu czerwonym mieszkowym, grzybicy skóry. Dlatego postawienie diagnozy bywa kłopotliwe.

Łuszczyca paznokci

Płytka paznokciowa pokryta bruzdami to charakterystyczny objaw łuszczycy paznokci, rzadko występujący przy innych chorobach takich jak łysienie plackowate, liszaj płaski lub wyprysk. Bywa, że łuszczyca paznokci jest mylona z infekcją powodowaną przez grzyby skórne (grzyby pasożytnicze), ponieważ występująca onycholiza (odłączanie się płytki od macierzy) może być obserwowana w obu dermatozach. Ponieważ zmiany łuszczycowe na paznokciach mogą być zainfekowane przez grzyby skórne, należy niekiedy zlecić badanie mikologiczne i zastosować dodatkowe leki.

Erytrodermia łuszczycowa

Jest to postać łuszczycy zajmująca duże powierzchnie skóry; towarzyszy jej ogólne zaczerwienienie i stan zapalny. Zmiany pokryte są łuską. Łuszczyca jest główną przyczyną erytrodermii, ale nie jedyną. Rzadziej powoduje ją wyprysk, chłoniak, czy łupież czerwony mieszkowy. Niektóre leki mogą również powodować erytrodermię.

Łuszczyca stawowa

Obwodowa forma łuszczycy stawowej i reumatoidalne zapalenia stawów są trudne do rozróżnienia. Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, zapalną chorobą stawów, obejmującą stawy rąk i nadgarstka. Jest to choroba bolesna, z tendencją do nasileń i zaników; może również prowadzić do ogólnego pogorszenia stanu zdrowia. Łuszczyca stawowa daje podobne objawy, ale klinicznie można odróżnić obie jednostki chorobowe. Reumatoidalne zapalenie stawów występuje symetrycznie i zwykle nie obejmuje stawów palców. Inaczej jest w przypadku łuszczycy. Łuszczycowe zapalenie stawów może przypominać zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Jest to przewlekłe zapalenie obejmujące kręgosłup i stawy krzyżowo-biodrowe. Choroba ma tendencję do zaników i nasileń. Różnicowanie jest szczególnie trudne kiedy nie występują żadne zmiany na skórze.

Połączenie kalcypotriolu i betametazonu

Nową formą terapii miejscowej jest połączenie pochodnej witaminy D3 i kortykosterydu. Preparat powinien być nakładany raz dziennie i zapewnia szybki efekt oraz wysoką skuteczność. Większość pacjentów uzyskuje satysfakcjonującą poprawę już po czterech tygodniach leczenia.Odnotowuje się niewiele działań niepożądanych. W długotrwałych adaniach klinicznych preparat oceniono jako dobrze tolerowany. Ilość działań niepożądanych była podobna do tej, jaką obserwuje się po stosowaniu samego kalcypotriolu, z tą różnicą, że znacznie rzadziej występowały podrażnienia skóry. Terapia zalecana jest pacjentom z łagodną, umiarkowaną i ciężką postacią łuszczycy, zajmującą nie więcej niż 30 % powierzchni ciała.

Dostępny w postaci maści.
Kalcypotriol

Kalcypotriol jest to analog witaminy D3 stosowany w leczenia łuszczycy. Mechanizm działania preparatu nie do końca jest znany. Wiadomo, że reguluje on proces nadmiernego mnożenia się komórek skóry (hiperproliferacja keratynocytów) i wpływa na zmiany w układzie immunologicznym. Kalcypotriol należy stosować dwa razy dziennie, przez okres 8 tygodni. Po zakończeniu terapii u około 70 % pacjentów zmiany powinny całkowicie ustąpić lub pozostawić tylko niewielkie ślady na skórze. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą: uczucie pieczenia, świąd i podrażnienie. Mogą wystąpić u 10-15 % chorych.

Preparaty dziegciowe

Jest to bardzo stara grupa preparatów, ale wciąż używana w lecznictwie szpitalnym lub jako dodatek do szamponów dla pacjentów z umiarkowaną postacią łuszczycy na skórze głowy. Nieznany jest dokładny mechanizm działania, ale wiadomo, że preparaty dziegciowe zwiększają wrażliwość skóry na światło, redukują stan z apalny, świąd i złuszczanie się skóry. Mogą także spowalniać proliferację komórek skóry. Poprawa zmian na skórze obserwowana jest już po 2 tygodniach leczenia, a całkowite ich ustąpienie wymaga 2 miesięcy leczenia. Preparaty dziegciowe zawierają około 10 000 składników, ale tylko 50% tych substancji jest znana, dlatego poszczególne leki mogą znacznie różnić się składem. Zasadniczy problem w stosowaniu tej grupy leków wiąże się z ich nieprzyjemnym zapachem oraz trwałym plamieniem bielizny i ubrań.

Kortykosterydy

Kortykosterydy i sterydy są często stosowane w leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci łuszczycy. Preparaty te działają zwykle bardzo szybko, ale bezpieczeństwo ich stosowania w długotrwałej terapii nie zostało dotąd udokumentowane. Sterydy dostępne bez recepty (w niektórych krajach) są za słabe, aby wykazać się skutecznością w leczeniu łuszczycy.

Preparaty nawilżające, olejki do kąpieli

Preparaty nawilżające i olejki do kąpieli zapewniają odpowiednie nawilżenie skóry, pomagają jej zdrowieć oraz utrzymują ją wolną od zmian łuszczycowych w okresach remisji. Produkty te są dostępne bez recepty w wielu postaciach i różnych marek.

Kwas salicylowy

Kwas salicylowy ma właściwości keratolityczne (redukuje warstwę rogową naskórka) i często łączony jest z innymi preparatami miejscowymi, w celu zwiększenia ich skuteczności. Jest składnikiem wielu szamponów, mydeł, płynów i żeli. Kwas salicylowy pomaga usunąć łuskę, ale ma niewielki wpływ terapeutyczny na zmiany łuszczycowe. W aptekach dostępne są preparaty zawierające kwas salicylowy o różnej sile działania. Silniejsze postacie mogą drażnić skórę, dlatego nie należy pozostawiać ich dłużej na skórze.

Tazaroten

Jest to miejscowy retinoid stosowany w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci łuszczycy. Tazaroten zmniejsza proliferacje komórek skóry.

Leki biologiczne w łuszczycy

W przeciwieństwie do tradycyjnych, doustnych terapii systemowych, jak cyklosporyna i metotrexat, które oddziałują na cały układ immunologiczny, leki biologiczne są precyzyjnie ukierunkowane i mogą być lepiej tolerowane. Choć terapie biologiczne są wciąż stosunkowo nowe, ich ogólne bezpieczeństwo, łącznie z potencjalnymi działaniami niepożądanymi ze strony układu immunologicznego, jest wciąż analizowane. Typowe działania niepożądane dla leków biologicznych obejmują infekcje dróg oddechowych, objawy grypo-podobne oraz reakcje w miejscu wkłucia (jak obrzęk, świąd, rumień). Objawy te są łagodne i (prawie we wszystkich przypadkach) rzadko wymagają od pacjenta rezygnacji z leczenia. Bezpieczeństwo w długotrwałym stosowaniu nie zostało gruntownie przebadane.

Co jest ważne:
Leki biologiczne stosowane są zwykle u pacjentów z umiarkowaną i ciężką łuszczycą i/lub łuszczycą stawową, którzy nie odpowiadają na inne metody leczenia. Muszą być podawane w postaci iniekcji. Są skuteczne u wielu pacjentów, ale odpowiedź na leczenie bywa różna (około 30% pacjentów nie reaguje na leczenie). Krótkoterminowe działania niepożądane są zazwyczaj nieznaczne, choć reakcje typu alergicznego na wkłucie mogą się pojawić. Długotrwałe bezpieczeństwo jest wciąż analizowane.
Leki biologiczne koncentrują swoje działanie na limfocytach T lub na wzajemnym oddziaływaniu limfocytów T i komórek immunokompetentnych.

Jak działają terapie biologiczne?

Leki biologiczne są to terapie immunologiczne. Są one wytwarzane metodami biotechnologicznymi z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Działają na limfocyty T, komórki, które są mediatorami stanu zapalnego w łuszczycy.
Niektóre leki biologiczne hamują aktywność limfocytów T. Inne blokują stymulowanie reakcji zapalnej. Jeszcze inne redukują ilość limfocytów T. Niezależnie od mechanizmu działania wszystkie one ukierunkowane są na limfocyty T lub ich wzajemne oddziaływanie z komórkami immunokompetentnymi (komórki Langerhansa). Dermatolodzy zalecają leczenie lekami immunosupresyjnymi jak cyklosporyna i metotrexat w ciężkich przypadkach. Jednak, w przeciwieństwie do tych leków, nowe terapie biologiczne koncentrują się tylko na określonych mechanizmach układu immunologicznego, bezpośrednio zaangażowanych w proces tworzenia łuszczycy. Leki te obejmują białka fuzyjne, rekombinowane białka ludzkie i przeciwciała monoklonalne. Obecnie prowadzi się badania kliniczne nad kilkoma lekami biologicznymi, a niektóre z nich (np. do leczenia łuszczycy stawowej) zostały już zarejestrowane.

Trwają również badania nad nową grupą leków - immunoregulatorów, które stymulują odpowiedź immunologiczną organizmu pacjenta.

Dla kogo są przeznaczone nowe terapie?

Nowe terapie biologiczne zapowiadają prawdziwy postęp w leczeniu łuszczycy, ale nie są wolne od działań niepożądanych. Na tę chwilę stosowane są tylko u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią łuszczycy i/lub łuszczycą stawową, u których klasyczne terapie są nieskuteczne. Działania niepożądane dotyczące terapii biologicznych obejmują: odnowienie gruźlicy, zakażenia bakteryjne, nawroty chorób o podłożu immunologicznym, jak stwardnienie rozsiane. Przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie wielu badań, np. test na gruźlicę, prześwietlenie klatki piersiowej.

Leki biologiczne są stosowane od 4-5 lat. Pacjenci przyjmujący je powinni być bardzo uważnie monitorowani, ponieważ wciąż nie wiemy dokładnie jakie są długoterminowe skutki terapii, a zwłaszcza ich wpływ na układ immunologiczny. Pierwszą dawkę leku pacjenci powinni otrzymywać w warunkach szpitalnych i pozostawać pod okiem specjalistów przez cały czas trwania leczenia. Koszt leków biologicznych jest stosunkowo wysoki, dlatego w praktyce stosuje się je w najcięższych przypadkach.

Jakich rezultatów można spodziewać się po terapiach biologicznych?

Leki biologiczne stosowane są do momentu redukcji zmian. Zwykle konieczne jest przyjmowanie ich przez dwa miesiące, aby uzyskać poprawę między 40 – 60%. Leki te nie leczą łuszczycy (nie ma obecnie takiego leku), ale mogą redukować objawy choroby. Stosowane są w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z innymi lekami. Niektóre spośród tych leków (jak blokery TNF-alfa) od kilku lat z powodzeniem stosowane są przez reumatologów, w leczeniu takich chorób, jak reumatoidalne zapalenie stawów. W łuszczycy mogą być one stosowane łącznie z naświetlaniami promieniami UVB, co daje dłuższe okresy remisji. Podaje się je domięśniowo, podskórnie lub dożylnie, raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Wyniki uzyskiwane po zastosowaniu terapii biologicznych są różne u poszczególnych chorych. Zdarzają się również przypadki oporności na leczenie. Podobnie jak przy innych metodach terapeutycznych, wykazano znaczący efekt placebo.

Choć nasza wiedza na temat mechanizmów działania leków biologicznych jest coraz bogatsza, potrzeba jest więcej badań, aby określić optymalne połączenie i rozwinąć sposoby monitorowania pacjentów, zapobiegające pojawieniu się ryzyka w długim okresie. We współpracy z dr Patrick Brun, dermatologiem związanym z Cannes University Hospital.

Leczenie ogólne

Leczenie ogólne nie jest bezpośrednio aplikowane na skórę, ale przyjmowane w postaci tabletek, iniekcji czy naświetlań. Tego rodzaju terapie wpływają na cały organizm, dlatego są stosowane w bardziej zaawansowanych postaciach łuszczycy.

Jest wiele ogólnych terapii:

Terapie biologiczne

Leki biologiczne są to preparaty pochodzenia komórkowego modulujące system immunologiczny. Oddziałują one na białka i komórki uczestniczące w procesie chorobowym. Leki biologiczne stosowane są w długotrwałym leczeniu wielu chorób, a niedawno zostały zatwierdzone do leczenia łuszczycy.

Są to przeciwciała, receptory, inhibitory lub fragmenty kwasów nukleinowych obniżające stężenie czynników prozapalnych w organizmie, a także przeciwzapalne cytokiny modulujące reakcję odpornościową organizmu.

Cyklosporyna

Cyklosporyna spowalnia wzrost komórek skóry, hamując niektóre aktywności układu immunologicznego. Jest to lek o działaniu immunosupresyjnym i przeciwgrzybicznym. Cyklosporyna jest szeroko stosowana przy przeszczepach (zapobiega odrzuceniu organu). Lek ten został dopuszczony do leczenia łuszczycy, ale tylko w ciężkich przypadkach, które nie reagują na inne dostępne
metody leczenia. Dawki używane w leczeniu łuszczycy są dużo niższe niż te stosowane przy przeszczepach. Ponad 90% pacjentów stosujących cyklosporynę uzyskuje całkowitą redukcję zmian łuszczycowych. Działania niepożądane mogą być poważne, dlatego pacjenci są bardzo ostrożnie klasyfikowani do leczenia i monitorowani podczas trwania terapii.
Działania niepożądane obejmują niewydolność nerek, nadciśnienie i mniej poważne: przerost dziąseł i nasilenie owłosienia. U mężczyzn może wystąpić powiększenie gruczołów sutkowych. Dużym problemem są nawroty, które następują zaraz po odstawieniu
cyklosporyny.

Naświetlania

Nie do końca wiadomo jak światło działa na skórę, ale pewne jest, że zarówno naturalne promienie słoneczne jak i różne formy naświetlań, mogą korzystnie wpływać na zmiany łuszczycowe. Promienie UV stosowane są w leczeniu umiarkowanych i ciężkich postaci łuszczycy, które nie reagują na metody miejscowe. Fototerapia jest często stosowana na oddziałach szpitali i klinik.

Obecnie dostępne są trzy metody naświetlań: Terapia UVB
Aby rozpocząć naświetlania musisz otworzyć kabinę, założyć okulary ochronne oraz użyć innych wskazanych zabezpieczeń. Skóra powinna być wystawiona na działanie promieni UVB przez określony czas. Lampy powinny być obsługiwane przez doświadczony personel. Większość pacjentów wymaga 18-30 seansów, aby uzyskać satysfakcjonującą poprawę. Terapia PUVA PUVA jest terapią łączącą naświetlania promieniami UVA z doustnym przyjmowaniem leków fotouczulających (psoralenów). Terapia PUVA jest metodą skuteczną, ale ostatnie badania sugerują, że może powodować uszkodzenia skóry, a nawet raka.
Wąskie pasmo UVB i fototerapia laserowa.
Terapia ta polega na bardzo precyzyjnym naświetlaniu, wąskim pasmem promieni UV, komórek skóry zajętych chorobą. Ten rodzaj fototerapii jest bardzo skuteczny i zwykle już po 10-13 seansach, w czasie 3-4 tygodni można uzyskać znaczną poprawę.

Metotrexat (MTX)

Metotrexat spowalnia nadmierny wzrost komórek skóry i działa immunosupresyjnie. W łuszczycy stosuje się go od roku 1970. Wcześniej MTX używany był do leczenia raka. Jest lekiem skutecznym, choć trzeba liczyć się z jego toksycznym działaniem na komórki i inne organy. Dostępny jest w postaci tabletek i zastrzyków.

MTX jest przeciwwskazany dla osób regularnie spożywających alkohol, z niewydolnością wątroby lub nerek, obniżeniem odporności i aktywnym zakażeniem. Podczas leczenia należy dokładnie monitorować pracę nerek, wątroby i szpik kostny (łącznie z biopsją wątroby). MTX może powodować uszkodzenia płodu lub nawet poronienie, dlatego bezwzględnie nie może być stosowany przez kobiety ciężarne. Inne działania niepożądane to: anemia, nudności, zmęczenie, brak apetytu, fototoksyczność, biegunka, ból głowy, gorączka, dreszcze.

Doustne retinoidy

Są to pochodne witaminy A, które regulują wzrost komórek skóry i normalizują jej rogowacenie. Stosowane są w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy u pacjentów, którzy nie reagują na inne metody leczenia.

Działania niepożądane obejmują: popękane usta, suchą skórę, suchość śluzówek nosa i oczu, wypadanie włosów, zmiany paznokciowe i świąd skóry. Retinoidy są przeciwwskazane u kobiet w ciąży i kobiet planujących ciąże. Ze względu na poważne ryzyko uszkodzenia płodu zaleca się stosowanie antykoncepcji jeszcze przez 3 lata po zakończeniu leczenia. Kobiety te nie powinny także spożywać alkoholu przez 2 miesiące po odstawieniu leków.